针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展,这些药物被统一命名为直接作用抗病毒药物(directly acting antivirals, DAAs),包括非结构蛋白(non-structural, NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[1]。NS3/4A蛋白酶抑制剂抗病毒效果较强,但为基因1型特异性,耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5A蛋白抑制剂抗病毒效果较强,可针对基因1型和4型,但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂抗病毒活性为中度,为基因1型特异性,耐药屏障较低;核苷类似物抑制剂抗病毒效果较强,可针对多种基因型,耐药屏障较高,药物相互作用较少[2, 3]。2011年以来,以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲等地上市(表1)[4],在临床试验和实践中都取得了比较好的疗效。本文对已经上市的DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述,并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。表1 2015年美国及欧洲等地批准上市的治疗丙型肝炎药物Approved HCV drugs in the US and European Union in 2015类别药品规格使用剂量NS3/4A蛋白酶抑制剂simeprevir150 mg,胶囊1粒,1次/d(早上服用)NS5A蛋白抑制剂daclatasvir30/60 mg,片剂60 mg,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂sofosbuvir400 mg,片剂1片,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂/NS5A蛋白抑制剂sofosbuvir/ledipasvir400 mg sofosbuvir+90 mg ledipasvir,片剂1片,1次/d(早上服用)NS3/4A蛋白酶抑制剂/ NS5A蛋白抑制剂/CYP3A4强力抑制剂paritaprevir/ombitasvir/ritonavir75 mg paritaprevir+12.5 mg ombitasvir+50 mg ritonavir,片剂2片,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂dasabuvir250 mg,片剂1片,2次/d(早晚服用)1 DAAs的临床应用1.1 simeprevir simeprevir必须与聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, Peg-IFN)α和利巴韦林(PR)联合使用,且仅适用于基因1型和4型患者。具体的给药方案为:Peg-IFN α(1次/d)+利巴韦林(<75 kg和≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)+simeprevir(150 mg 1次/d)联合治疗12周,之后对于初治以及既往PR治疗复发的患者再单独应用PR治疗12周(总疗程24周);对于既往PR治疗部分应答或无应答者应再治疗36周(总疗程48周)。对于经直接测序检测到基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的基因1a型患者,不采用该联合方案。不过,我国丙型肝炎患者中基因1a型仅占1.4%左右,因此受此变异影响不大[5]。我国和韩国Ⅲ期临床试验数据显示,初治基因1型患者采用该方案的持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)率为91%,且耐受性良好;白细胞介素28B基因型CC患者SVR率为94%,非CC型患者为79%;METAVIR评分为F4的5例均获得了SVR[6]。以该三联方案治疗的患者如在治疗第4、12或24周时,采用灵敏试剂检测HCV RNA(检测下限为15 IU/ml)为阳性,应停止治疗,更换为包括另一种DAAs的含干扰素(interferon, IFN)的治疗方案,或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。如患者出现皮疹和间接胆红素升高但不伴ALT升高,可能与simeprevir相关。1.2 sofosbuvir 接受sofosbuvir治疗的患者,应定期监测肾功能。1.2.1 sofosbuvir+PR sofosbuvir+PR联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为:Peg-IFN α(1次/d)+利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)+sofosbuvir(400 mg,1次/d),治疗12周。国外数据显示采用该方案基因1型初治患者总SVR率为89%,基因1a型为92%,而基因1b型为82%[7];既往PR治疗失败的基因1型患者SVR率预计为78%[8]。基因2型肝硬化和(或)经治患者可选择此方案。1.2.2 sofosbuvir+利巴韦林联合治疗 sofosbuvir和利巴韦林联合使用,适用于基因2型和3型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)。基因2型患者疗程为12周,但是肝硬化尤其是肝硬化经治患者,疗程应延长至16~20周。该方案治疗基因2型患者总体SVR率为95%,无肝硬化患者可达97%,而肝硬化患者为83%[7]。基因3型患者疗程为24周,非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%,非肝硬化经治患者为87%,而肝硬化经治患者SVR率仅为60%,因此基因3型肝硬化经治患者不建议选择此方案[9]。1.2.3 sofosbuvir+simeprevir联合治疗 sofosbuvir和simeprevir联合治疗适用于基因1型和4型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+simeprevir(150 mg,1次/d)联合治疗12周。肝硬化患者加用利巴韦林,对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。国外数据显示该方案治疗基因1型SVR率为93%~96%[10]。1.2.4 sofosbuvir+daclatasvir联合治疗 sofosbuvir和daclatasvir联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+daclatasvir(60 mg,1次/d)联合治疗12周。但是基因1、4、5和6型肝硬化患者加用利巴韦林,利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。基因3型肝硬化患者疗程延长至24周同时加用利巴韦林。国外一项Ⅱb期临床试验数据显示基因1型患者SVR率为95%~100%[11]。1.3 sofosbuvir/ledipasvir复合片剂 sofosbuvir/ledipasvir适用于基因1、4、5和6型患者,给药方案为:sofosbuvir(400 mg)/ledipasvir(90 mg)复合片剂(1片,1次/d)。无肝硬化患者疗程12周,代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周。如利巴韦林禁忌或不耐受,则不使用利巴韦林,但是疗程延长至24周;如为代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答因素,应联合利巴韦林且疗程延长至24周。基因1型无肝硬化且基线病毒载量较低的(HCV RNA < 6×10^6 IU/ml)初治患者可考虑缩短疗程至8周。国外数据显示该方案治疗基因1型患者总体SVR率为93%~99%[12-14]。1.4 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂和dasabuvir1.4.1 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+利巴韦林联合治疗 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂(2片,1次/d)联合利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)用于基因4型患者,无肝硬化患者疗程12周,肝硬化患者疗程24周[15]。1.4.2 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir联合治疗 aritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂(2片,1次/d)+dasabuvir(250 mg,1次/d)联合治疗适用于基因1型患者。基因1b型无肝硬化患者疗程12周,不联合利巴韦林;基因1b型肝硬化患者疗程12周,且联合利巴韦林;基因1a型无肝硬化患者疗程12周,且联合利巴韦林;基因1a型肝硬化患者疗程24周,且联合利巴韦林。国外数据显示使用该方案治疗基因1型患者总体SVR率为91%~100%[16-20]。DAAs治疗过程中应对患者进行疗效和安全性监测。疗效监测主要检测HCV RNA,应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂(检测下限<15 IU/ml),在治疗基线、第4周、第12周、治疗结束时、治疗结束后12或24周检测HCV RNA。由于利巴韦林的致畸作用,育龄期妇女和(或)其伴侣必须在使用利巴韦林时以及停药后6个月采用有效的避孕措施。如果可能的话,HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药,或者换为具有较少相互作用的合并用药。2 DAAs在特殊人群的临床应用Peg-IFN因为不良反应限制了在很多特殊人群中的应用。DAAs服用方便,不良反应较少,已经在特殊人群中获得了应用,并且取得了较好的抗病毒效果,但病毒的清除对于患者中长期预后的影响还待进一步研究证实。2.1 基因1/4型失代偿期肝硬化和肝移植患者DAAs的治疗 SOLAR-2研究纳入329例基因1/4型失代偿期肝硬化和(或)肝移植后复发患者,按1:1比例随机分为12周和24周sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗组,主要疗效终点为停药12周SVR率(SVR12)[21]。非肝硬化(F0~F3)和代偿性肝硬化(CTP A级)组以及失代偿性肝硬化(CTP B+C级)组治疗12周和24周的SVR12分别为95%、98%和85%、88%;基因1型CTP B+C组治疗12周和24周的SVR12分别为88%和89%;基因4型CTP B+C组12周和24周SVR12分别为57%和86%。随访4周时31例(35%)由基线时的CTP B减轻为CTP A,20例(48%)由基线时的CTP C减轻为CTP B。发生严重不良事件F0~F3和CTP A组为24例,3例认为与治疗有关;CTP B+C组为45例,6例认为与治疗有关。无论患者的肝移植状态,sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林在晚期肝病患者中可获较高SVR12,且安全性和耐受性良好。对基因1型患者,12周和24周治疗SVR12无明显区别。2.2 基因1/3型失代偿期肝硬化患者DAAs的治疗 一项研究纳入了467例基因1/3型失代偿期肝硬化患者,252例接受sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗12周,172例接受sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林治疗12周,43例未应用利巴韦林[22]。在基因1型患者中,sofosbuvir/ledipasvir+利巴韦林组、sofosbuvir/ledipasvir组、sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林组、sofosbuvir+daclatasvir组的SVR12分别为86%、81%、82%、60%;基因3型患者中,4组SVR12分别为59%、43%、70%、71%。92例(41.8%)MELD评分改善>2,23例(10.5%)MELD恶化>2。共有119 例发生175次严重不良事件,78.9%可能与肝脏疾病和(或)HCV治疗有关。在失代偿期肝硬化患者中,sofosbuvir联合ledipasvir或daclatasvir对基因1型或3型失代偿期肝硬化患者有抗病毒效果,40%患者肝功能改善。2.3 失代偿期肝硬化患者应用DAAs的中期报告 一项研究纳入253例肝硬化和MELD评分≥10分的患者,评估DAAs的疗效和安全性,216例完成治疗及12周随访[23]。基因1型患者中,Sofosbuvir+利巴韦林组、Sofosbuvir+simeprevir组、Sofosbuvir+simeprevir+利巴韦林组的SVR12分别为52%、74%、66%。基因2型和3型患者Sofosbuvir+利巴韦林治疗,SVR12分别为81%、39%。基因1、2、3 型的复发率分别为26%、7%、46%。共有44例发生严重不良事件,其中16例肝脏失代偿,10例感染,3例死亡(1例无特殊、1例死于肝衰竭、1例死于休克),12例在治疗过程中接受肝移植。肝硬化和MELD评分≥10分的患者可安全口服DAAs,基因1、2、3型SVR12分别为52%~74%,81%、39%。SVR阴性预测指标为基因1a型和较高的胆红素,而较高水平的白蛋白与良好预后有关。2.4 基因1型肝移植后复发患者 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir+利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎肝移植后复发患者[24],34例无肝纤维化或轻度肝纤维化接受治疗24周,治疗基线时以及治疗中利巴韦林剂量的调整由研究者决定。主要研究终点是SVR12。97%(33例)获得SVR12并持续至治疗结束后24周。最常见的不良事件为乏力、头痛和咳嗽。5例(15%)须使用促红细胞生成素,无一例需输血。治疗中监测钙调磷酸酶抑制剂水平,未发生移植排异。该研究纳入患者的肝脏纤维化程度较轻,所有患者都在移植后1年才治疗,无移植后早期急性快速进展患者,这也是应答率高的原因之一。该研究中患者使用的免疫抑制剂仅限于他克莫司和环孢素。3 结 语以上治疗为失代偿期患者带来新选择,由于失代偿肝硬化患者对Peg-IFN+利巴韦林不耐受,因此应用DAAs是抗病毒治疗上的突破。在肝移植供体短缺的时代,上述治疗方案可提高丙型肝炎肝硬化失代偿和肝移植术后患者的生活质量,为减少总体医疗需求和成本等提供新的可行方案,在一定程度上改善预后。总之,多类别DAAs的上市引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局,获得了很好的疗效,且安全性良好,为难治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受者提供了可以选择的治疗方案,也为失代偿期肝硬化、器官移植、免疫抑制状态等特殊人群的抗病毒治疗带来了新希望。
针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展,这些药物被统一命名为直接作用抗病毒药物(directly acting antivirals, DAAs),包括非结构蛋白(non-structural, NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[1]。NS3/4A蛋白酶抑制剂抗病毒效果较强,但为基因1型特异性,耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5A蛋白抑制剂抗病毒效果较强,可针对基因1型和4型,但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂抗病毒活性为中度,为基因1型特异性,耐药屏障较低;核苷类似物抑制剂抗病毒效果较强,可针对多种基因型,耐药屏障较高,药物相互作用较少[2, 3]。2011年以来,以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲等地上市(表1)[4],在临床试验和实践中都取得了比较好的疗效。本文对已经上市的DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述,并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。表1 2015年美国及欧洲等地批准上市的治疗丙型肝炎药物Approved HCV drugs in the US and European Union in 2015类别药品规格使用剂量NS3/4A蛋白酶抑制剂simeprevir150 mg,胶囊1粒,1次/d(早上服用)NS5A蛋白抑制剂daclatasvir30/60 mg,片剂60 mg,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂sofosbuvir400 mg,片剂1片,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂/NS5A蛋白抑制剂sofosbuvir/ledipasvir400 mg sofosbuvir+90 mg ledipasvir,片剂1片,1次/d(早上服用)NS3/4A蛋白酶抑制剂/ NS5A蛋白抑制剂/CYP3A4强力抑制剂paritaprevir/ombitasvir/ritonavir75 mg paritaprevir+12.5 mg ombitasvir+50 mg ritonavir,片剂2片,1次/d(早上服用)NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂dasabuvir250 mg,片剂1片,2次/d(早晚服用)1 DAAs的临床应用1.1 simeprevir simeprevir必须与聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, Peg-IFN)α和利巴韦林(PR)联合使用,且仅适用于基因1型和4型患者。具体的给药方案为:Peg-IFN α(1次/d)+利巴韦林(<75 kg和≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)+simeprevir(150 mg 1次/d)联合治疗12周,之后对于初治以及既往PR治疗复发的患者再单独应用PR治疗12周(总疗程24周);对于既往PR治疗部分应答或无应答者应再治疗36周(总疗程48周)。对于经直接测序检测到基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的基因1a型患者,不采用该联合方案。不过,我国丙型肝炎患者中基因1a型仅占1.4%左右,因此受此变异影响不大[5]。我国和韩国Ⅲ期临床试验数据显示,初治基因1型患者采用该方案的持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)率为91%,且耐受性良好;白细胞介素28B基因型CC患者SVR率为94%,非CC型患者为79%;METAVIR评分为F4的5例均获得了SVR[6]。以该三联方案治疗的患者如在治疗第4、12或24周时,采用灵敏试剂检测HCV RNA(检测下限为15 IU/ml)为阳性,应停止治疗,更换为包括另一种DAAs的含干扰素(interferon, IFN)的治疗方案,或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。如患者出现皮疹和间接胆红素升高但不伴ALT升高,可能与simeprevir相关。1.2 sofosbuvir 接受sofosbuvir治疗的患者,应定期监测肾功能。1.2.1 sofosbuvir+PR sofosbuvir+PR联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为:Peg-IFN α(1次/d)+利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)+sofosbuvir(400 mg,1次/d),治疗12周。国外数据显示采用该方案基因1型初治患者总SVR率为89%,基因1a型为92%,而基因1b型为82%[7];既往PR治疗失败的基因1型患者SVR率预计为78%[8]。基因2型肝硬化和(或)经治患者可选择此方案。1.2.2 sofosbuvir+利巴韦林联合治疗 sofosbuvir和利巴韦林联合使用,适用于基因2型和3型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)。基因2型患者疗程为12周,但是肝硬化尤其是肝硬化经治患者,疗程应延长至16~20周。该方案治疗基因2型患者总体SVR率为95%,无肝硬化患者可达97%,而肝硬化患者为83%[7]。基因3型患者疗程为24周,非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%,非肝硬化经治患者为87%,而肝硬化经治患者SVR率仅为60%,因此基因3型肝硬化经治患者不建议选择此方案[9]。1.2.3 sofosbuvir+simeprevir联合治疗 sofosbuvir和simeprevir联合治疗适用于基因1型和4型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+simeprevir(150 mg,1次/d)联合治疗12周。肝硬化患者加用利巴韦林,对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。国外数据显示该方案治疗基因1型SVR率为93%~96%[10]。1.2.4 sofosbuvir+daclatasvir联合治疗 sofosbuvir和daclatasvir联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为:sofosbuvir(400 mg,1次/d)+daclatasvir(60 mg,1次/d)联合治疗12周。但是基因1、4、5和6型肝硬化患者加用利巴韦林,利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。基因3型肝硬化患者疗程延长至24周同时加用利巴韦林。国外一项Ⅱb期临床试验数据显示基因1型患者SVR率为95%~100%[11]。1.3 sofosbuvir/ledipasvir复合片剂 sofosbuvir/ledipasvir适用于基因1、4、5和6型患者,给药方案为:sofosbuvir(400 mg)/ledipasvir(90 mg)复合片剂(1片,1次/d)。无肝硬化患者疗程12周,代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周。如利巴韦林禁忌或不耐受,则不使用利巴韦林,但是疗程延长至24周;如为代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答因素,应联合利巴韦林且疗程延长至24周。基因1型无肝硬化且基线病毒载量较低的(HCV RNA < 6×10^6 IU/ml)初治患者可考虑缩短疗程至8周。国外数据显示该方案治疗基因1型患者总体SVR率为93%~99%[12-14]。1.4 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂和dasabuvir1.4.1 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+利巴韦林联合治疗 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂(2片,1次/d)联合利巴韦林(<< span="">75 kg或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d)用于基因4型患者,无肝硬化患者疗程12周,肝硬化患者疗程24周[15]。1.4.2 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir联合治疗 aritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂(2片,1次/d)+dasabuvir(250 mg,1次/d)联合治疗适用于基因1型患者。基因1b型无肝硬化患者疗程12周,不联合利巴韦林;基因1b型肝硬化患者疗程12周,且联合利巴韦林;基因1a型无肝硬化患者疗程12周,且联合利巴韦林;基因1a型肝硬化患者疗程24周,且联合利巴韦林。国外数据显示使用该方案治疗基因1型患者总体SVR率为91%~100%[16-20]。DAAs治疗过程中应对患者进行疗效和安全性监测。疗效监测主要检测HCV RNA,应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂(检测下限<15 IU/ml),在治疗基线、第4周、第12周、治疗结束时、治疗结束后12或24周检测HCV RNA。由于利巴韦林的致畸作用,育龄期妇女和(或)其伴侣必须在使用利巴韦林时以及停药后6个月采用有效的避孕措施。如果可能的话,HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药,或者换为具有较少相互作用的合并用药。2 DAAs在特殊人群的临床应用Peg-IFN因为不良反应限制了在很多特殊人群中的应用。DAAs服用方便,不良反应较少,已经在特殊人群中获得了应用,并且取得了较好的抗病毒效果,但病毒的清除对于患者中长期预后的影响还待进一步研究证实。2.1 基因1/4型失代偿期肝硬化和肝移植患者DAAs的治疗 SOLAR-2研究纳入329例基因1/4型失代偿期肝硬化和(或)肝移植后复发患者,按1:1比例随机分为12周和24周sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗组,主要疗效终点为停药12周SVR率(SVR12)[21]。非肝硬化(F0~F3)和代偿性肝硬化(CTP A级)组以及失代偿性肝硬化(CTP B+C级)组治疗12周和24周的SVR12分别为95%、98%和85%、88%;基因1型CTP B+C组治疗12周和24周的SVR12分别为88%和89%;基因4型CTP B+C组12周和24周SVR12分别为57%和86%。随访4周时31例(35%)由基线时的CTP B减轻为CTP A,20例(48%)由基线时的CTP C减轻为CTP B。发生严重不良事件F0~F3和CTP A组为24例,3例认为与治疗有关;CTP B+C组为45例,6例认为与治疗有关。无论患者的肝移植状态,sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林在晚期肝病患者中可获较高SVR12,且安全性和耐受性良好。对基因1型患者,12周和24周治疗SVR12无明显区别。2.2 基因1/3型失代偿期肝硬化患者DAAs的治疗 一项研究纳入了467例基因1/3型失代偿期肝硬化患者,252例接受sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林治疗12周,172例接受sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林治疗12周,43例未应用利巴韦林[22]。在基因1型患者中,sofosbuvir/ledipasvir+利巴韦林组、sofosbuvir/ledipasvir组、sofosbuvir+daclatasvir+利巴韦林组、sofosbuvir+daclatasvir组的SVR12分别为86%、81%、82%、60%;基因3型患者中,4组SVR12分别为59%、43%、70%、71%。92例(41.8%)MELD评分改善>2,23例(10.5%)MELD恶化>2。共有119 例发生175次严重不良事件,78.9%可能与肝脏疾病和(或)HCV治疗有关。在失代偿期肝硬化患者中,sofosbuvir联合ledipasvir或daclatasvir对基因1型或3型失代偿期肝硬化患者有抗病毒效果,40%患者肝功能改善。2.3 失代偿期肝硬化患者应用DAAs的中期报告 一项研究纳入253例肝硬化和MELD评分≥10分的患者,评估DAAs的疗效和安全性,216例完成治疗及12周随访[23]。基因1型患者中,Sofosbuvir+利巴韦林组、Sofosbuvir+simeprevir组、Sofosbuvir+simeprevir+利巴韦林组的SVR12分别为52%、74%、66%。基因2型和3型患者Sofosbuvir+利巴韦林治疗,SVR12分别为81%、39%。基因1、2、3 型的复发率分别为26%、7%、46%。共有44例发生严重不良事件,其中16例肝脏失代偿,10例感染,3例死亡(1例无特殊、1例死于肝衰竭、1例死于休克),12例在治疗过程中接受肝移植。肝硬化和MELD评分≥10分的患者可安全口服DAAs,基因1、2、3型SVR12分别为52%~74%,81%、39%。SVR阴性预测指标为基因1a型和较高的胆红素,而较高水平的白蛋白与良好预后有关。2.4 基因1型肝移植后复发患者 paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂+dasabuvir+利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎肝移植后复发患者[24],34例无肝纤维化或轻度肝纤维化接受治疗24周,治疗基线时以及治疗中利巴韦林剂量的调整由研究者决定。主要研究终点是SVR12。97%(33例)获得SVR12并持续至治疗结束后24周。最常见的不良事件为乏力、头痛和咳嗽。5例(15%)须使用促红细胞生成素,无一例需输血。治疗中监测钙调磷酸酶抑制剂水平,未发生移植排异。该研究纳入患者的肝脏纤维化程度较轻,所有患者都在移植后1年才治疗,无移植后早期急性快速进展患者,这也是应答率高的原因之一。该研究中患者使用的免疫抑制剂仅限于他克莫司和环孢素。3 结 语以上治疗为失代偿期患者带来新选择,由于失代偿肝硬化患者对Peg-IFN+利巴韦林不耐受,因此应用DAAs是抗病毒治疗上的突破。在肝移植供体短缺的时代,上述治疗方案可提高丙型肝炎肝硬化失代偿和肝移植术后患者的生活质量,为减少总体医疗需求和成本等提供新的可行方案,在一定程度上改善预后。总之,多类别DAAs的上市引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局,获得了很好的疗效,且安全性良好,为难治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受者提供了可以选择的治疗方案,也为失代偿期肝硬化、器官移植、免疫抑制状态等特殊人群的抗病毒治疗带来了新希望。
原文参见:EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015表. 2015年欧盟批准的治疗丙型肝炎药物药品规格使用剂量PegIFN-a2a注射液,180, 135或 90 μg每周一次,皮下注射,180 μg(需要减量时剂量可以减少)PegIFN-a2b注射液,每0.5 ml 50 μg 每周一次,皮下注射,1.5 μg/kg(需要减量时剂量可以减少)利巴韦林胶囊,200mg体重<75kg< span="">时,早上2片,晚上3片体重≥75kg时,早晚各3片Sofosbuvir片剂,400mg每天一片(早上服用)Simeprevir胶囊,150mg每天一粒(早上服用)Daclatasvir片剂,30或60mg每天一片(早上服用)Sofosbuvir/ledipasvir片剂,400mg sofosbuvir和90mg ledipasvir每天一片(早上服用)Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir片剂,75mg paritaprevir,12.5mg ombitasvir和50mg ritonavir每天两片(早上服用)Dasabuvir片剂,250mg每天2次,每次一片(早晚服用) 表. 初治以及既往PegIFN-α联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的非肝硬化患者的治疗方案基因型PegIFN-α, RBV和sofosbuvirPegIFN-a, RBV和simeprevirSofosbuvir和RBVSofosbuvir和ledipasvirRitonavir-paritaprevir, ombitasvir和dasabuvirRitonavir-paritaprevir和ombitasvirSofosbuvir和simeprevirSofosbuvir和daclatasvir基因1a型基因1b型12周12周。初治/复发再单独应用Peg IFN-α和利巴韦林治疗另12周(总疗程24周);既往部分应答或无应答者应治疗另36周(总疗程48周)不适用8-12周不联合RBV12周联合RBV12周不联合RBV不适用12周不联合RBV12周不联合RBV基因2型12周不适用12周不适用不适用不适用不适用12周不联合RBV基因3型12周不适用24周不适用不适用不适用不适用12周不联合RBV基因4型12周12周。初治/复发再单独应用Peg IFN-α和利巴韦林治疗另12周(总疗程24周);既往部分应答或无应答者应治疗另36周(总疗程48周)不适用12周不联合RBV不适用12周联合RBV12周不联合RBV12周不联合RBV基因5/6型12周不适用不适用12周不联合RBV不适用不适用不适用12周不联合RBV 表. 初治以及既往PegIFN-α联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者的治疗方案基因型PegIFN-α, RBV和sofosbuvirPegIFN-a, RBV和simeprevirSofosbuvir和RBVSofosbuvir和ledipasvirRitonavir-paritaprevir, ombitasvir和dasabuvirRitonavir-paritaprevir和ombitasvirSofosbuvir和simeprevirSofosbuvir和daclatasvir基因1a型基因1b型12周12周。初治/复发再单独应用Peg IFN-α和利巴韦林治疗另12周(总疗程24周);既往部分应答或无应答者应治疗另36周(总疗程48周)不适用12周联合RBV,或24周不联合RBV,或24周联合RBV(有疗效预测不佳因素)24周联合RBV12周联合RBV不适用12周联合RBV,或24周不联合BRV12周联合RBV,或24周不联合BRV基因2型12周不适用16-20周不适用不适用不适用不适用12周不联合RBV基因3型12周不适用不适用不适用不适用不适用不适用24周联合RBV基因4型12周12周。初治/复发再单独应用Peg IFN-α和利巴韦林治疗另12周(总疗程24周);既往部分应答或无应答者应治疗另36周(总疗程48周)不适用12周联合RBV,或24周不联合RBV,或24周联合RBV(有疗效预测不佳因素)不适用24周联合RBV12周联合RBV,或24周不联合BRV12周联合RBV,或24周不联合BRV基因5/6型12周不适用不适用12周联合RBV,或24周不联合RBV,或24周联合RBV(有疗效预测不佳因素)不适用不适用不适用12周联合RBV,或24周不联合BRV
2009年5月19日是第二个世界肝炎日,世界肝炎日宣传活动大会在人民大会堂隆重举行,北京大学人民医院从参与肝炎宣传教育活动的500多家医院中脱颖而出,获得中国肝炎防治基金会授予的首批“患者教育基地”。首批“患者教育基地”全国共有20个,北京大学人民医院是北京市唯一一家获此殊荣的综合性医院。两年来,在国家十一五重大科技专项丙型肝炎项目负责人魏来教授的带领下,北京大学人民医院肝病研究所组织和参与了多项患者教育项目:“和你在一起”、“希望家园”、“百家医院与你同行,百万患者共抗乙肝”、“早治丙肝,告别病肝”等项目。丙肝易转成慢性肝炎--“隐匿的杀手”很多人误以为丙肝和乙肝差不多,其实不然。丙肝起病隐匿,通常只是感到疲劳乏力,容易被忽视,但疾病却在不知不觉中持续进展。多数慢性丙肝患者在患病的10年甚至20年中,无任何自觉症状,或偶有不明显的消化道不适,他们中相当一部分是在体检或求治其他疾病时被意外发现的,而何时、又怎样感染的丙肝病毒,患者往往一概不知。而另外一些患者常在疾病发展到晚期才被发现。一旦感染丙肝,仅20%感染者自发清除病毒,80%感染者转化为慢性肝炎。丙肝比乙肝更容易转化为慢性肝炎,而发展为肝硬化和肝癌。隐匿的丙肝患者会成为危险的传染源。我国目前约有4,000万人感染丙肝,人群感染率达3.2%。中国疾病预防控制中心传染病疫情报告数据显示,近年来我国丙肝发病人数逐年上升,最近5年内报告人数翻了5倍,2008年报告的发病人数达到约12万人,比2003年增长了6倍。然而大多数人对这个“隐匿的杀手”知之甚少。2007年由中国肝炎防治基金会发起的《丙型肝炎认知调查》结果显示:仅有1%的人对丙肝的传播途径、预防措施等有正确的认识,仅有5%的被调查对象进行过丙肝抗体检测。即使在美国,慢性丙肝的诊断率也只有20%,而这些患者大多是在感染丙肝病毒后十余年才被发现。有些丙肝患者已经出现肝纤维化甚至肝硬化,但仍无明显不适。丙肝十大高危人群:丙肝的主要传播途径包括,经血传播、性接触传播、母婴传播,另外部分传播途径不明。而接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播丙肝。丙肝有以下十大高危人群:1、有偿献血者,尤其是有献血浆史者;2、1993年前接受输血和接受器官移植者;3、共用注射器者;4、艾滋病毒感染者;5、感染丙肝母亲所生的婴儿;6、针刺、刀伤或黏膜暴露丙肝病毒阳性血液者;7、与丙肝感染者有性行为者;8、曾行介入性诊疗患者(胃镜、内窥镜、牙科器械);9、有过文身、文眉、穿耳环孔等;10、维持血液透析者。以上十大高危人群应及早进行丙肝的筛查,以便早诊断,早治疗,早痊愈,阻断丙型肝炎的发展。对丙肝的筛查可以进行丙肝抗体的检测,如果丙肝抗体阳性,可进一步检测丙型肝炎病毒RNA。目前献血的检测中均有丙肝抗体,但是一般的健康体检中可能不会检测丙肝抗体,因此高危人群应自己主动进行丙肝抗体的检测。“三早”防治,丙肝可治愈丙肝防治,“三早”是关键,即早检测,早诊断,早治疗。丙型肝炎的治疗与乙型肝炎不同,丙型肝炎如果得以及时诊断和治疗,是有望治愈的,这一点相当重要。使用聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗后,七成左右的患者可以获得病毒的有效清除。研究数据显示,经上述方法治疗后获得持续病毒学应答的丙肝患者,停药后平均随访至4.1年,99%患者病毒RNA仍持续阴性,疾病得到控制。丙肝无疫苗可预防,但早期治疗完全可治愈。目前,可有效治疗丙肝的聚乙二醇干扰素,已进入北京医保。转氨酶正常也需治疗丙肝HCVRNA阳性,但转氨酶水平并没有升高,患者到底需不需要治疗呢?在第三届巴黎国际肝病峰会上,中国工程院院士庄辉教授指出,根据国际医学界最新的研究,即使丙肝患者转氨酶水平正常,仍可能发展成肝硬化、肝癌等。庄辉院士提醒说,只要是查出丙型肝炎病毒RNA阳性者,都应到医院接受规范治疗。系统规范治疗丙肝病毒可以被彻底清除,丙肝可以治愈。然而,在临床中,却有20%的病人会发展成难治性的丙肝,这除了与病人本身的病毒基因型、病毒量有关外,不规范治疗也是关键因素。为此,北京大学人民医院肝病研究所依托十一五重大专项,建立丙肝患者资料库,尤其是难治性丙型肝炎患者的资料库,有专人对丙肝患者实行全程规范管理,以期提高丙肝患者的治愈率。健康备忘北京大学人民医院丙肝专业门诊(西直门部肝病门诊):周二上午,周三下午。
患者:约一周前被家中的幼犬咬伤,手部破皮出血当时用肥皂水清洗过,涂过碘酒现在伤口基本愈合,还需要去医院补充注射狂犬疫苗吗? 北京大学人民医院肝病研究所饶慧瑛:狂犬病的潜伏期多为30--90天,短于10天内者极少见。一般来说,被动物咬伤或抓伤后,未能及时注射狂犬病疫苗者,只要抓紧补种,仍可以防止发病。因为很难预先断定某一伤者是否会发病,也很难准确地推算伤者的潜伏期,所以注射疫苗应本着“宁早勿晚”、“宁补勿缺”的原则进行。 接种狂犬疫苗越早越好.被狗咬伤后,一般伤者应于第0天 注射当天起计算 、第3天、第7天、第14天、第28天注射狂犬疫苗,严重受伤者必须在全程疫苗注射完毕后再加强注射2-3剂疫苗,即在全程注射后第15天、75天或第10天、20天、90天加强。此外,注射疫苗的时间应在致伤后48小时内注射疫苗,个别进口的疫苗可以保证时间长一些。
器官移植是20世纪临床医学最辉煌的成就之一,它为医学领域带来了革命性的变化。它成为拯救终末期脏器疾患病人生命的最有效手段和最根本方法。至今,继肾移植全球接受各种移植包括肝脏移植、小肠移植、肺移植、心脏移植的人数已超过80万人次,长期存活率逐年增加,已形成数以万计的长期存活的移植群体。同其他脏器移植一样,肝脏移植也经历了一段漫长的探索过程。1963年,美国医生Tohmas E Starzl遇到了一位棘手的病人。这是位患有先天性胆道闭锁的3岁男孩。在到达医院时,患者已经处于十分危险的状况:重度黄疸、严重的肝功能损害,以及包括凝血功能障碍在内的各种严重并发症。为挽救孩子的生命,Starzl医生想到了肝脏移植,如果能够将没有胆道且已经严重受损的肝脏换成一个健康的正常肝脏,那就能使患儿恢复健康。在经过慎重考虑后,1963年3月1日,由Starzl主刀,为这位患者施行了人类有史以来的第一例肝移植手术。手术进行得异常艰难,由于肝脏病变使门静脉几乎完全阻塞,使得腹腔组织中小静脉压力非常高,因此在对组织进行切割时,鲜血不断从切断的血管中涌出,因为无法控制出血,患者在手术中不幸夭折。尽管没能获得成功,但毫无疑问这开启了移植外科的一个新纪元,这一年也因此成为临床肝移植历史的开端。为了使肝移植成为有临床意义的技术,Starzl和同事一道进行了大量动物实验,在已有经验的基础上摸索和完善了手术技术。1967年7月23日,他又为1位1岁半的肝癌患者做了肝移植手术,这一次获得了成功,患者平安度过术后的危险期,并顺利康复出院,他因而成为历史上第一位成功接受肝移植的人。这位患者活了400余天,最后因癌症复发去世。然而,由于这时还没有出现特异性较好的免疫抑制剂,手术后的排斥反应仍然是困扰外科医生与患者的大问题;肝脏特殊的结构也使手术和手术后管理困难重重。在研究几乎陷入僵局时,1959年硫唑嘌呤的出现为器官移植带来了希望。这是一个至今仍被临床使用的免疫移植剂,较之前此曾经发现的其他类似药物,它的毒性作用较小,免疫抑制效能高,临床使用相对安全。另一方面,人们早已使用肾上腺皮质激素抑制过度的炎症、治疗一些有自身免疫反应参与的变态反应性疾病。1963年,Starzl在肾移植患者中开始联合应用硫唑嘌呤和强地松,果然,这些联合用药患者的排斥反应被抑制住了。很快,这一方法被广泛用于临床肝移植。随后环孢素A(CsA)的出现彻底改变了临床移植的面貌。这是第一个具有一定选择性的免疫抑制剂,它最初是作为一种抗真菌药物从土壤真菌中得到的,后来在实验中发现它能通过打断淋巴细胞信号传递发挥抗排斥作用,由于它主要作用在介导移植排斥的T淋巴细胞,相比之下显然具有更多优势。1979年,Calne首先在临床器官移植中使用CsA,1980年,Starzl通过动物实验证实,联合应用CsA和强地松可以成倍的提高移植肝的存活率。不久,人们发现,CsA的使用使肝移植的存活率从30%提高到70%以上——这的确是一个了不起的成功,70%的存活率意味着肝移植终于可以结束漫长的临床试验期,正式走进广大医院的手术室。很快,1983年6月23日美国国立卫生研究院(NIH)的贝塞斯达(Bethesda)肝移植会议宣布,肝移植“已不再是一个实验性技术,应当在临床应用中予以推广”。20世纪80和90年代是肝移植飞速发展的时期。这一时期,美国和欧洲建立了完善公平的器官分配网络,以静脉转流和UW保存液为代表的新技术不断涌现,全球范围内相继建立了多个大移植中心。手术存活率不断提高,欧美等国家,肝脏移植一年存活率超过90%,5存活率也达到了75%以上,10年存活率达60%,最长存活者已超过30年,恶性肿瘤五年存活率平均达到86%,已接近并超过手术切除的存活率。手术适应证不断扩大,目前肝脏移植已经用于治疗包括肝实质疾病:如肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、急性肝功能衰竭、慢性活动性肝炎、先天性肝纤维性疾病、囊性肝纤维性疾病、肝囊肿、新生儿肝炎、布-加综合征、严重难复性肝外伤;先天性代谢障碍性疾病:如a-1抗胰蛋白酶缺乏病、Wilson`s disease 、糖原累积综合征、家族性非溶血性黄疸等;胆汁淤滞性疾病:如先天性胆总管闭锁、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、继发性胆汁性肝硬化;以及肝脏肿瘤。今天,肝移植已经成为很多终末期肝脏疾病患者的最后希望,越来越多的人由于进行了肝移植手术而重获生命。自从上世纪60年代以来,全球已经有10万例以上的患者接受了这一手术,每年以逾万例的速度递增,许多患者获得长期而稳定的生存,不少原本毫无希望的人们又回到社会中重新开始自己的生活。这一技术已经成为今日外科中最为人称道的方法之一,肝移植技术也因之而成为衡量一个医院乃至国家外科水平的标志之一。我国的肝脏移植起步较晚,但是发展非常迅速,近年来取得的成就已引起了国际移植学界的瞩目。
乙型肝炎(以下简称乙肝)病毒(HBV)感染呈世界性流行,我国属HBV感染高流行区,一般人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性率为9.09%。HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。一般认为人群中的HBsAg阳性者约有1/3来源于母婴传播,HBsAg阳性的母亲会将病毒垂直传播感染给胎儿。而且婴儿一旦感染乙肝病毒,他们中85%~90%会发展成慢性乙型肝炎或HBV携带者,其中25%于成年后将死于肝硬化和肝细胞肝癌。HBsAg阳性的妈妈就会问,我可以生宝宝吗?我如何能生育健康的宝宝?我可以哺乳吗?答案是HBsAg阳性的妈妈是可以生育健康的宝宝,而且经过正确的处理后,HBsAg阳性的产妇可以哺乳。母婴传播的方式有:宫内胎盘传播、围生/产期传播和产后传播。分娩时接触HBsAg阳性母亲的血液和体液引起的围生/产期传播是母婴传播的主要方式,因此预防和阻断围生/产期传播是生下健康宝宝的关键。新生儿单用乙肝疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%,目前专家们建议的新生儿生后应用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合免疫(即主被动免疫相结合)的双重阻断方法,可使HBsAg阳性母亲放心地生育宝宝,其阻断母婴传播的保护率可高达95%~97%。联合免疫的具体方法有以下两种:(1)新生儿出生后24小时内尽早注射HBIG,最好在出生后12小时内,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠目卵母细胞乙肝疫苗;(2)新生儿生后12小时内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针乙肝疫苗(剂量同前),间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙肝疫苗。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。而怀孕的妈妈完全不需要在妊娠第28周起每月注射1针HBIG(200 IU),理由有:(1)世界卫生组织及我国卫生部均未建议用上述方法预防HBV的母婴传播;(2)妊娠妇女中普遍应用HBIG,可能导致HBV免疫逃逸株的产生,如果该免疫逃逸株在人群中传播,现在的乙肝疫苗就无法发挥预防作用;(3)给HBsAg阳性的母亲注射HBIG,可能形成抗原抗体免疫复合物,对母亲机体有潜在危险性;(4)HBsAg阳性的妊娠期妇女HBV仍在肝脏内大量复制,注射HBIG剂量很低,不能产生阻断HBV母婴传播的效果。所以,HBsAg阳性的妇女可以生育宝宝,只需要对新生儿进行主被动联合免疫,而不必在孕期给孕妇进行免疫,对于阻断HBV母婴传播的保护率可高达95%~97%。即使使用主被动联合免疫,HBsAg阳性尤其是HBV复制活跃母亲的婴儿仍有慢性HBV感染发生。免疫失败率和孕妇血清病毒含量成正比,免疫失败还可有多方面的原因,如病毒变异、生产方式及哺乳等。而宫内已感染HBV是预防的难点,使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫阻断失败的新生儿几乎均为宫内感染引起,说明宫内感染是引起母婴传播阻断失败的最主要原因。宫内感染率的高低主要和孕妇血中病毒含量有关,表现为HBsAg高滴度、HBeAg阳性、HBV DNA高水平复制者宫内感染率高。因此,这些妇女最好治疗休息,待HBeAg转阴、HBV DNA转阴后再怀孕为好。剖宫产和自然分娩这两种生产方式,谈不上哪一种比另一种更安全,或更容易引起传染。剖宫产也会使胎儿接触大量母血,对预防胎儿感染的作用不大。研究表明,剖宫产并不能降低母婴传播率。HBV感染孕妇在分娩时应注意隔离,防止产程延长,造成胎儿窘迫,羊水吸入,软产道裂伤等。HBsAg阳性母血漏入胎儿循环的几率与产程时间长短密切相关。HBV感染孕妇的胎儿娩出后,应尽早将其身体污物清理干净,以减少母亲阴道分泌物或血中的HBV感染新生儿,对孩子尽快尽早应用HBIG,有效的清除因为皮肤破损而感染到的少量病毒,在病毒尚未感染到肝脏的时候,有效清除。HBV感染者能否怀孕,还要考虑肝脏本身是否能承受整个孕期和分娩过程的负担。有以下特殊情况的妇女,一定要在专科医生的指导下怀孕,以保证母婴平安,并最大限度地阻断HBV向下一代传播。(1)现症的急性乙型肝炎,伴有明显的肝功能异常,在没有使病情稳定以前,最好暂缓怀孕;(2)慢性乙型肝炎患者病毒复制活跃,肝功能异常较为明显,常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血症;(3)HBV感染时间较长且肝脏损害严重,肝脏活组织病理检查证实为肝硬化,伴有明显的血小板减少,脾脏功能亢进,凝血功能障碍的妇女;(4)慢性乙肝患者伴有严重的肝外系统表现,如肾病、再生障碍性贫血等;(5)曾有过怀孕史,但因肝脏功能恶化不能承受妊娠而终止妊娠者。母乳是婴儿最理想的营养食品和饮料,含有婴儿4~6月生长发育所需的全部营养要素,并适合婴儿肠胃的消化和吸收,因此,尽可能母乳喂养。在乙肝产妇的乳汁中能检出HBsAg,但未见有在乳汁中检出乙肝病毒颗粒的报告,故其乳汁是否有传染性尚不能定论。通常认为如果母亲乳头破溃,并且孩子有口腔溃疡的情况下,母亲才可能会传染给婴儿HBV。因为新生儿没有牙齿,一般情况下婴儿不可能咬破母亲的乳头,因此新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙肝疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳,喂奶前母亲应用肥皂流水洗净双手,以减少接触传播的机会。但是,婴儿口腔有伤口时或者母亲乳头有破溃时,最好人工喂养,减少被感染的几率。乙肝产妇的唾液中有肝炎病毒存在,故产妇不可口对口给孩子喂食,并要注意消毒隔离。但是也有专家认为,若产妇此时为病毒复制期,则不宜给婴儿哺乳,应采取人工喂养方法,以减少婴儿感染机会。 注射乙肝疫苗是预防HBV感染的有效措施。因此,许多家长认为,只要孩子出生时注射了乙肝疫苗和HBIG,没有感染HBV并且获得了免疫力,以后就万事大吉,也不会受传染了。其实这种想法是错误的。经临床验证,乙肝疫苗是非常安全有效的,儿童在程序接种(即新生儿出生后6小时内注射10μg重组酵母或20μg中国仓鼠目卵母细胞乙肝疫苗,1个月和6个月后分别再注射相同剂量的疫苗)后的免疫效果持续时间较为长久,免疫力一般可维持4~5年。但是到4周岁时,要再加强注射一次(由于原来免疫过,机体有一种“回忆反应”,所以只需注射1次),就可以产生较高抗体。孩子与HBV阳性母亲的一些普通的接触途径,如接吻、共用毛巾和吃饭等不会传染乙肝(除非口腔和消化道有破损)。但是,日常生活中皮肤的一点点破损(如口腔溃疡、擦伤等),无论成人还是儿童,只要接触到含有乙肝患者血液的用品或被HBV污染的用品,就有可能感染HBV。孩子成长过程中要尽量避免皮肤的破损,避免接触HBV污染的物品,避免不必要的注射、输血和使用血液制品,使用安全自毁型注射器或经过严格消毒的器具,杜绝医源性传播。 乙型肝炎威胁着每一个人和每一个家庭,影响着社会的发展和稳定,预防乙肝,尤其预防乙肝的母婴传播是全社会的责任。